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更新日期:107年1月14日

倪衍玄教授解決臺灣兒童氣喘與過敏病重大疾病負擔

期刊名稱:Gastroenterology

刊載期數及頁碼:January 2018 Volume 154, Issue 1, p154-167

(2018年1月份 第154冊 第154至167頁)

線上發表日期為2017.9.11

過敏性疾病是全球公共衛生的重要問題,我國亦然。臺北市衛生局所做的篩檢統計顯示,近20年來幼童過敏性鼻炎的比例已攀升超過6倍,2011年臺灣兒童氣喘與過敏病整合型研究計畫所執行的大型篩檢顯示48%的臺灣兒童及青少年至少有一種以上的過敏症狀,如氣喘、鼻炎和濕疹。這些調查突顯過敏性疾病已是臺灣的重大疾病負擔,急需尋找克服此臨床挑戰的新策略。

過去文獻已知嬰幼兒腸道菌相失調與過敏性疾病有很大的關係。但是截至目前為止,究竟是哪一種腸道菌的減少或增加導致過敏症狀則尚未有定論。主因是由於相關的研究採用不同的檢測系統,測得結果差異性大,尤其是傳統的細菌培養法經常導致能分辨的菌種低於預期數量。此外,缺乏連續性樣本是問題所在,大部分研究僅納入了正處過敏狀態的研究對象,導致缺乏病發前的菌相數據可做比較。最關鍵的問題是多數研究的對照組/控制組來自與患者不同的家庭,與患者毫無血緣關係,因此造成影響菌相的遺傳和環境因子無法得到很好的控制比對。

上述缺點妨礙了揭發過敏特定細菌的機會,並且擾亂了有效治療策略的發展。因此,我們嚴謹地設計雙胞胎族群為研究對象,藉此降低前述由家族和環境決定因素造成的實驗偏差,由出生的第一天即開始收集糞便(胎便),接著收集第1、2、6和12個月的糞便檢體,並同時追蹤他們的臨床記錄,以便在疾病發作之前有足夠的時間窗口檢測腸道菌相。當發現雙胞胎其中一人患有過敏性疾病,另一人無時,我們就使用PCR- TTGE(temporal temperature gradient gel electrophoresis)和次世代定序法(next generation sequencing , NGS)來比較過敏組與健康控制組的腸道菌組成,以確保能正確辨識造成過敏的致病菌。

在4年研究期間,其中20名幼童(45.5%,20/44)出現過敏性疾病。我們在過敏幼童的糞便中檢測到屬毛螺旋菌科(Lachnospiraceae)的瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)過度生長,顯著高出健康的控制組幼童(p <0.004)。此現象在患者2個月大時即出現,並持續增長到1歲。在過敏病症出現前,已可觀察到R gnavus在糞便檢體中飆長。簡言之,R gnavus在個體腸道中定殖(Colonization)過早(1歲以前,健康幼童大約2歲以後此菌方會定殖)或此菌繁殖過盛,終將致使兒童罹患過敏性疾病,尤其是呼吸道過敏。

基於這些臨床觀察的結果,我們建立氣喘小鼠模型來驗證R gnavus過度生長在過敏疾病的重要性。發現在過敏原,如卵白蛋白(ovalbumin)的刺激下,小鼠腸道的R gnavus立即快速生長。再將從人體糞便純化的R gnavus透過胃灌食送入小鼠體內,R gnavus在小鼠腸道定殖後,這些小鼠一旦支氣管受刺激,就會出現典型的氣喘表徵。當我們更深入探索R gnavus的致病機制時,發現定殖在小鼠腸道的R gnavus會激發大腸上皮細胞,釋放細胞因子IL-25,IL-33和TSLP,三者的分泌皆能有效活化第二型先天淋巴細胞(Type-2 innate lymphoid cells)和樹突細胞(Dendritic cells)。此兩種細胞在成熟後,能馬上激活Th2細胞的分化,使之釋出Th2細胞因子(如IL-4,IL-5和IL-13),吸引大量的嗜酸性粒細胞(Eosinophils)和肥大細胞(Mast cells)浸潤大腸組織。隨後Th2細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞將透過血流和淋巴系統遷移至肺實質,並在該處繼續釋放IL-4,IL-5和IL-13,誘使B細胞分化並產生IgE,加速發炎反應的進行,同時氣管平滑肌出現氣道過度反應,氣管上皮細胞則分泌過多的黏液,因此造成氣喘病症持續發作。除了在小鼠體內的研究,我們也進行體外細胞試驗,直接將R gnavus與小鼠大腸組織一起在厭氧環境下培養三天,結果此大腸組織釋出大量的IL-33,比控制組多出700倍。此外,我們又證明R gnavus可刺激從小鼠骨髓純化的單核細胞分化成成熟的樹突細胞,且此樹突細胞可成功分化初始T細胞(naive T cell)為Th2細胞,並釋放IL-5和IL-13在培養液中。

這些實驗結果讓我們成功驗證了R gnavus的過度增生確實會誘發氣喘。未來,我們希望能繼續深入探討R gnavus其導致過敏的基因產物,藉此研發有效的拮抗劑,供作過敏治療用。

  • 倪衍玄教授(圖左)

    倪衍玄教授(圖左)解決臺灣兒童氣喘與過敏病重大疾病負擔,過敏性疾病是全球公共衛生的重要問題,我國亦然。臺北市衛生局所做的篩檢統計顯示,近20年來幼童過敏性鼻炎的比例已攀升超過6倍,2011年臺灣兒童氣喘與過敏病整合型研究計畫所執行的大型篩檢顯示48%的臺灣兒童及青少年至少有一種以上的過敏症狀。

  • 2017 Gastroenterology Rgnavus

    2017 Gastroenterology Rgnavus

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