結構導向設計解鎖鐵蛋白奈米籠：強化熱響應通道大幅加速藥物封裝

膠質母細胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是最具侵略性且預後極差的腦部惡性腫瘤之一。由於血腦屏障(Blood–brain barrier, BBB)的阻隔與腫瘤高度異質性的限制，許多抗癌藥物難以有效進入腦部腫瘤組織。近年來，具有天然生物相容性與奈米結構的鐵蛋白奈米籠(Human ferritin nanocage, HFn)因其可透過運鐵蛋白受體1 (Transferrin receptor 1, TfR1)進行腫瘤靶向與血腦屏障穿越，被視為極具潛力的蛋白質奈米藥物載體。然而，傳統的藥物封裝方法往往需在極端酸鹼條件下進行，或長時間的高溫處理，容易破壞蛋白質結構，亦限制對酸鹼敏感藥物的應用，成為鐵蛋白奈米載體發展上的關鍵瓶頸。

臺大生化科技學系副教授黃楓婷研究團隊近期於國際期刊《International Journal of Biological Macromolecules》發表突破性研究。團隊提出一項「結構導向設計 (structure-guided design)」策略，結合最新的AlphaFold 3.0蛋白質結構預測與分子動力學模擬 (molecular dynamics simulation)，精確鎖定位於鐵蛋白二聚體介面(two-fold interface)通道附近的關鍵胺基酸殘基R43、D44及D45。研究發現，此區域原先形成的穩定氫鍵網絡限制奈米籠通道的擴張能力。為此，團隊進行精準的基因工程改造，將其中的aspartate 44突變置換為alanine (D44A)。這項改造成功打破該氫鍵網絡，在不破壞結構穩定性的前提下，進一步解開通道的物理束縛，使其在受熱時能產生結構柔性與暫時性擴張。

實驗數據顯示，這項設計極大地優化裝載效能。在60°C僅加熱30分鐘的條件下，改造後的D44A鐵蛋白奈米籠即可封裝約94個阿黴素doxorubicin(DOX)分子；相較於原始鐵蛋白(Wild-type) 則需耗時4小時方能達成平衡，載藥效率提升達8倍，載藥量亦翻倍成長。此外，改造後的載體不僅保有良好的pH響應釋放特性，確保藥物能在腫瘤微環境中釋出，團隊更針對臨床挑戰，在奈米籠表面接合integrin αvβ3腫瘤靶向RGD胜肽。在小鼠腦瘤模型中，RGD胜肽修飾的D44A鐵蛋白奈米載體成功遞送DOX至腫瘤部位，顯著抑制腫瘤生長並降低全身性毒性。

黃楓婷副教授指出，此研究證明可透過「結構導向突變工程」精準調控鐵蛋白奈米籠天然通道的動態特性，建立高效率非破壞性的藥物封裝策略，不僅突破長期以來的封裝效率限制，也為蛋白質奈米藥物載體的理性設計(rational design)提供重要範例。此研究主要由臺大生化科技學系博士生蘇筱晴執行，並在國科會等單位的長期經費支持下完成。未來此策略可望延伸至多種蛋白質奈米系統，進一步優化藥物裝載動力學、釋放行為與腫瘤治療效果，為精準奈米醫學開啟新的研究方向。

研究成果全文：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.150643