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更新日期:111年11月10日

臺大朱雪萍助理教授團隊-研究非典型染色體末端延長模式 榮登《自然通訊》期刊

染色體的末端稱為端粒(Telomere),可以維持染色體的穩定性,端粒的長度是維持細胞的正常分裂與生長重要的因素,與老化及癌症有著密切的關係。端粒的延長可利用端粒酶的活性來執行,但也可不利用端粒酶的活性,稱為非典型端粒延長模式(Alternative Lengthening of Telomeres)。

這種方式在演化上是高度保留的,在許多真核生物都可發現。但是關於非典型端粒延長模式是如何啟動的,科學界還不了解。此種方式約可在癌細胞中發現,目前臨床上發現患有這類使用非典型端粒延長模式的癌症病人,以目前的治療方式成效不佳,對於使用非典型端粒延長的癌細胞一籌莫展。

近年來發現染色體的末端可以轉錄出RNA(命名為TERRA),這種不轉譯成蛋白質的RNA稱為非編碼RNA。臺大分子與細胞生物學研究所朱雪萍助理教授研究團隊中的博士生沈宏智,利用RNA標靶結合Cas9的系統 (RNA-targeting Cas9)來清除TERRA RNA,降低TERRA RNA使得癌細胞的端粒縮短,證明TERRA RNA可以調控此種非典型端粒延長模式。

另外,博士生顧家瑜利用新開發出來的技術,純化RNA與蛋白質複合體並結合定量質譜,以系統化的方式(iDRiP-MS, identification of direct RNA interacting proteins—mass spectrometry)來找尋TERRA RNA所結合的蛋白質,找到許多參與DNA修復機制的蛋白質都可以與TERRA RNA作用,其中一個蛋白質稱之為XPF,研究團隊中的博士後研究員陳維茜與碩士生邱培真,證明XPF在使用非典型端粒延長模式的癌細胞中大量與端粒結合,他們發現TERRA RNA會與端粒形成DNA:RNA雜交,其特殊結構會誘導XPF到端粒上,並產生DNA斷裂,進而促進DNA損傷的訊息,以啟動同源重組(homologous recombination)的修復機制與DNA生成機制來延長端粒,抑制XPF蛋白質的表現,降低染色體末端的DNA生合成,並縮短此類癌細胞的端粒長度與抑制癌細胞的生長。

這項研究成果證明TERRA RNA與XPF在非典型端粒延長模式啟動機制的重要性,提供對於治療此類癌症的新契機。

此研究成果已刊登於Nature Communication: https://www.nature.com/articles/s41467-022-33428-0

  • 圖1

    染色體的末端轉錄出TERRA RNA,與端粒DNA 形成迴圈 (R-loop),其特殊結構會誘導XPF內切酶到端粒上,並產生DNA 斷裂,促進DNA 損傷的訊息,以啟動DNA生成機制來延長端粒---此為非典型端粒延長模式 。

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